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ⓘ Ataxia-Telangiectasia

La Ataxia-telangiectasia, también conocida como Síndrome de Louis-Barr es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia autosómica recesiva. Esta causada por una mutación en el gen ATM, localizado en el cromosoma 11, y que codifica para una proteína fosfatidilinositol-3-cinasa. ​

                                     

1. Herencia

La Ataxia Telangiectasia se hereda como un trastorno autosómico recesivo. El gen responsable de la enfermedad ha sido identificado y se sabe que se encuentra en el cromosoma 11, concretamente en a posición 11q22-23. Éste gen controla la producción de una enzima del tipo –fosfatidilinositol- 3-cinasa, involucrada en respuestas celulares y control de ciclo. La identificación del gen específico responsable de la ataxia telangiectasia ha hecho posible la detección de portadores y el diagnóstico prenatal.

                                     

2. Genética molecular

El gen normal tiene 66 exones y c ADN de 13-kb. Sin embargo, entre las variantes alélicas patológicas se han llegado a encontrar más de 500 mutaciones únicas, muchas de las cuales resultan en la ausencia de la proteína ATM. De hecho, la mayoría de los individuos afectados en América del Norte heredan mutaciones diferentes de cada progenitor, es decir, son heterocigotos compuestos. ​ En cuanto al producto del gen silvestre, la ATM serina-proteína quinasa normal presenta 3056 aminoácidos. Su función consiste en la detección de roturas de doble cadena de ADN, en la coordinación de los puntos de control del ciclo celular antes de la reparación, y en reclutamiento de otras proteínas que intervienen en la reparación del daño.

Aproximadamente el 1% de los individuos con A-T, tienen mutaciones que permiten la expresión normal de la proteína ATM, pero ésta carece de actividad quinasa.

                                     

3. Epidemiología

Afecta por igual a individuos de todas las etnias. La incidencia a nivel mundial se estima en 1 caso por cada entre 40.000 y 100.000 nacidos, por lo que se considera una enfermedad rara. ​

                                     

4. Cuadro Clínico

El primer síntoma que se presenta es generalmente ataxia, un término médico que se usa para describir un modo de andar inestable. Los niños con Ataxia Telangiectasis A-T pueden ladearse cuando se paran o se sientan, y balancearse o tambalearse cuando caminan. Esto se debe a anormalidades neurológicas que afectan la parte del encéfalo cerebelo que controla el equilibrio. Los primeros síntomas de la enfermedad comienzan a detectarse cuando el niño comienza a caminar, generalmente entre los 12 y los 18 meses de vida. En esta etapa temprana, se piensa a veces de forma incorrecta que los niños tienen parálisis cerebral o trastornos neurológicos indefinidos.

El diagnóstico específico puede ser difícil de realizar cuándo la enfermedad aparece por primera vez. Algunas de los síntomas neurológicos posteriores incluyen anormalidades en los movimientos de los ojos, contracciones rápidas alternantes nistagmo y dificultad al iniciar movimientos voluntarios apraxia oculomotora. También existe dificultad en el uso de los músculos necesarios para el habla disartria y la deglución. La telangiectasia, dilatación de los vasos sanguíneos, generalmente comienza a aparecer entre los 2 y 8 años y se da en la porción blanca del ojo conjuntiva, aunque también es posible encontrarla en las orejas, cuello y extremidades.

Otra característica clínica de esta enfermedad es la mayor susceptibilidad a infecciones que presentan los individuos que la padecen y es debido a las inmunodeficiencias que presentan. Estas afectan sobre todo a los pulmones y senos paranasales, y suelen ser causadas por bacterias o virus. Aunque la mayoría de los pacientes con A-T generan anticuerpos contra antígenos ajenos, algunas de estas respuestas pueden ser insuficientes, particularmente aquellas dirigidas contra polisacáridos bacterianos de la membrana externa. Esto podría estar asociado con niveles anormales de inmunoglobulinas – IgA, ausente en 70% de los pacientes; o IgE, ausente en 80% de los casos.

Los pacientes con A-T pueden presentar defectos tanto en el sistema de linfocitos T como en el sistema de linfocitos B. Pueden tener menor cantidad de linfocitos T en sangre y estas anormalidades por lo general se encuentran relacionadas con la presencia de un timo pequeño o inmaduro. Por último, los enfermos que padecen ataxia telangiectasis tienen un mayor riesgo de manifestar determinados tipos de cáncer, particularmente del sistema inmune, como linfoma y leucemia.



                                     

5. Síntomas

  • Movimientos espasmódicos o anormales de los ojos nistagmo hacia el final de la enfermedad
  • Disminución del desarrollo mental que se demora o se detiene después de los 10 a 12 años de edad
  • Encanecimiento prematuro
  • Vasos sanguíneos dilatados telangiectasia en la piel de la nariz, las orejas y en la parte interna del codo y la rodilla y en la esclerótica de los ojos
  • Disminución en la coordinación de movimientos ataxia a finales de la infancia, Marcha espasmódica e inestable
  • Infecciones respiratorias severas que se repiten
  • Decoloración de la piel manchas de color café con leche en la piel
  • Convulsiones
  • Sensibilidad la radiación, incluyendo los rayos X médicos
  • Decoloración de áreas de piel expuestas la luz solar
                                     

6.1. Tipos Ataxia-Telangiectasia clásica

La ataxia-telangiectasia A-T clásica se caracteriza por una progresiva ataxia cerebelosa entre las edades de uno y cuatro años, apraxia oculomotora, dificultad en el habla, coreoatetosis, telangiectasia conjuntiva, infecciones frecuentes, inmunodeficiencia y un mayor riesgo de cáncer, especialmente leucemia y linfoma. Los individuos con A-T son inusualmente sensibles la radiación ionizante. Otras características incluyen el envejecimiento prematuro, anormalidades endocrinas como la diabetes mellitus insulino-resistente y dificultades en el aprendizaje. El síndrome A-T varía poco de una familia a otra en sus últimas etapas, aunque el tiempo de aparición y la velocidad de progresión de los síntomas sí pueden hacerlo. La característica más evidente y preocupante de ésta tipología es la ataxia cerebelosa progresiva. Poco después de empezar a caminar, los niños con A-T comienzan a tambalearse al andar. Aunque el estado neurológico de algunos niños parece mejorar a partir de los 2-4 años, la ataxia comienza a progresar de nuevo; por lo que ésta que parece observarse podría deberse la rápida capacidad de aprendizaje de los niños pequeños en general. la edad de diez años, la mayoría de los niños necesitan una silla de ruedas y son dependientes para realizar cualquier tipo de actividad cotidiana como vestirse, comer o lavarse. Las inmunodeficiencias están presentes en el 60-80% de los individuos con A-T clásica. No es progresiva, aunque es variables y no se correlacionan bien con la frecuencia, gravedad o espectro de infecciones. ​

  • A-T variantes. A veces los síntomas de individuos con A-T no se encuentran en los criterios de diagnóstico, como por ejemplo, la combinación de ataxia progresiva, ausencia de telangiectasia y concentraciones normales de AF.
  • Distonía progresiva.


                                     

7. Heterocigóticos

Los individuos heterocigotos no presentan un riesgo mayor que el resto de la población de desarrollar problemas manifestaciones neurológicas, pero su probabilidad de sufrir cáncer especialmente de mama se aumenta hasta cuatro veces. ​

                                     

8. Diagnóstico clínico

El diagnóstico de A-T se basa en los hallazgos clínicos, incluyendo trastornos del habla, ataxia troncal y apraxia oculomotora entre otros síntomas, además de antecedentes familiares. Algunas pruebas que apoyan el diagnóstico incluyen niveles bajos de la proteína ATM intracelular, elevada concentración sérica de alfa-fetoproteína, translocación cromosómica 7; 14 en el análisis cromosómico de sangre periférica, inmunodeficiencia y radiosensibilidad demostrada por ensayos in vitro. A continuación se detallan algunas pruebas que permiten confirmar el diagnóstico de la enfermedad.

                                     

8.1. Diagnóstico clínico Pruebas

Concentración sérica de alfa-fetoproteína AFP: La concentración sérica de AFP se encuentra por encima 10 ng/ml en más del 95% de los individuos con A-T. No obstante, hay que tener presente que dicha concentración puede ser superior a los valores normales en niños no afectados hasta la edad de 24 meses.

Inmunotransferencia de la proteína ATM: La proteína intracelular ATM se encuentra a concentraciones muy bajas en la mayoría de los pacientes con A-T. Hasta la fecha, ésta es la prueba clínica más sensible y específica para el diagnóstico de la enfermedad. Pequeñas cantidades de la proteína ATM ocasionalmente se han relacionado con un pronóstico más leve, aunque hay muchas excepciones a esto y se necesita una validación adicional.

Actividad ATM serina / treonina quinasa: La actividad serina / treonina quinasa de la proteína ATM, se pueden evaluar mediante inmunotransferencia de lisados de células y anticuerpos comerciales para muchos sustratos fosforilados, dianas de la proteína ATM. Aunque la actividad ATM quinasa es difícil de cuantificar constituye una prueba muy importante, sobre todo para la identificación de los individuos con A-T que presentan cantidades normales de la proteína ATM no funcional.

Análisis cromosómico: La translocación cromosómica 7; 14, se identifica en el 5% -15% de las células en los estudios cromosómicas de la sangre periférica de individuos con A-T. Los puntos de rotura están comúnmente en 14q11 en el locus del receptor de células T-alfa y en 14q32 en el locus del receptor de células B.

                                     

8.2. Diagnóstico clínico Estudios genéticos moleculares

ATM es el único gen conocido asociado con la ataxia-telangiectasia. Más del 99% de los individuos que padecen A-T clásica tienen mutaciones en dicho gen. Se pueden realizar diversas técnicas para el diagnóstico molecular.

                                     

8.3. Diagnóstico clínico Diagnóstico prenatal

El diagnóstico prenatal en embarazadas con un 25% de riesgo de que su hijo padezca la enfermedad, es posible mediante el análisis del ADN extraído de células fetales obtenidas por amniocentesis, realizado entre las 15-18 semanas de gestación o mediante el muestreo de vellosidades coriónicas CVS entre las 10-12 semanas. Los dos alelos causantes de enfermedades en la familia deben ser identificados previamente antes de realizar la prueba prenatal. En este caso también sería posible realizar un diagnóstico genético preimplantatorio DGP.

                                     

9. Tratamiento

El tratamiento principal es de apoyo. Para prevenir la rigidez muscular, mantener la movilidad funcional y minimizar las contracturas y la escoliosis, se recomienda realizar tratamientos de fisioterapia. Por otro lado, para los pacientes que tienen niveles normales de inmunoglobulinas en suero y buena respuesta mediada por anticuerpos, las vacunas contra el virus de la gripe y neumococos pueden disminuir el riesgo de infección. Los pacientes con deficiencias de IgG o aquellos que no responden bien con anticuerpos frente a vacunas, puede realizar terapia con inmunoglobulina. También debe evitarse el exceso de radiación ionizante, como el que tiene lugar en las radiografías, ya que pueden generar roturas cromosómicas que resulten en el desarrollo de neoplasias. Debido la alta probabilidad de sufrir cáncer, es importante realizar revisiones de los signos tempranos del cáncer. Además, dado que las células de individuos con AT son un 30% más sensible la radiación ionizante, las dosis convencionales de radioterapia y quimioterapia son potencialmente letales en individuos con A-T. La anestesia general conlleva riesgos únicos en personas con A-T, debido principalmente la reducida capacidad respiratoria de los pacientes. El uso de esteroides puede mejorar temporalmente los síntomas neurológicos, sin embargo, éstos reaparecen a los pocos días de suspender el tratamiento.



                                     

10. Terapia Específica

En este momento no se dispone de ningún tipo de terapia específica. Los trasplantes de timo o médula ósea tampoco han supuesto ninguna mejora. No obstante, la identificación del gen cuya mutación causa la enfermedad podría permitir el desarrollo de alguna terapia que mejore el estado del paciente.

                                     

11. Expectativas

En general, la ataxia – telangiectasia sigue un curso progresivo, aunque éste puede ser bastante variable y es difícil predecir cómo evolucionará en cada individuo. Aún dentro de familias, donde la mutación debería ser la misma, algunos niños presentan sobre todo dificultades neurológicas mientras que otros tienen infecciones recurrentes. Muchos niños ya necesitan una silla de ruedas a los 10 años y las infecciones pulmonares, como bronquitis y neumonía,son bastante comunes y pueden dañar éstos órganos aun cuando sean tratadas a tiempo. Por supuesto, cabe resaltar la alta probabilidad que tiene de padecer cáncer y la dificultad del tratamiento debido a su sensibilidad a radiaciones. Es común la muerte prematura, aunque algunos pacientes muestran mejores expectativas de vida y han superado los 50 años.

                                     

12. Prevención

Los padres de un niño con este trastorno pueden tener un aumento leve en el riesgo de cáncer, por lo tanto, deben buscar asesoría genética y someterse a pruebas de detección de cáncer más exhaustivas. ​ Las parejas que tengan antecedentes familiares de esta afección y que estén pensando en tener hijos pueden solicitar asesoría genética.